Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en el estudio:

1.     Sexo Indistinto.

2.     Edad: 18 - 55 años (inclusive)

3.Estado de salud: Clínicamente sanos. (Sano está definido como la ausencia de anormalidades clínicamente relevantes identificadas por una historia médica, exploración física, incluyendo la presión arterial y la medición del pulso, un Electrocardiograma de 12 derivaciones, radiografía de Tórax y pruebas de laboratorio). ^(6-29)

4.     Sin consumir ningún medicamento.

5.     Formato de Consentimiento de Informado firmado y fechado.

6.Índice de masa corporal de 20-26 Kg/m².⁽⁹⁾ En caso de no cumplir este requisito, podrá ingresarse si su peso corporal se encuentra dentro de los límites de  ±10 % de su peso ideal.⁽⁵⁾

7.     Perímetro abdominal: en hombres ≤102 cm  y en mujeres de ≤88 cm.^(7,8)

8.     Carta compromiso de no embarazo firmada (por voluntarios de género femenino). Se realizará la prueba de embarazo a los voluntarios de género femenino antes de cada sesión.

9.     Que haya sido liberado de la base de datos del sistema de bioequivalencia de COFEPRIS.

Los sujetos que presenten cualquiera de las siguientes circunstancias no serán incluidos en el estudio:

1.Evidencia clínica o historia de enfermedad hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica o reacciones alérgicas graves.

2.     Cualquier condición que pueda afectar la absorción del medicamento (ej. Gastrectomía, Sprue, etc.). 

3.     Prueba positiva en orina de sustancias de abuso.

4.     Prueba de embarazo positiva.

5.     Uso de productos que contengan tabaco o nicotina en exceso del equivalente de 5 cigarros al día.

6.Fumador regular (más de 10 cigarrillos al día) o que tenga dificultad para abstenerse del consumo del tabaco por toda la duración del estudio.⁽³⁰⁾

7.Consumo de jugo de toronja y/o uva o productos que contengan toronja o frutas cítricas derivadas al menos 2 días previos a la primera sesión del estudio. 

8.     Historia de hipersensibilidad al medicamento de estudio o sus derivados. 

9.     Historia de consumo frecuente de alcohol en exceso 7 bebidas por semana para sujetos de sexo femenino o 14 bebidas por semana para sujetos de sexo masculino (1 bebida = 5 onzas (150 mL) de vino o 12 onzas (360 mL) de cerveza o 1.5 onzas (45 mL) de licor fuerte) dentro de  los 4 meses antes del escrutinio. ⁽³¹⁾

10.   Consumo de alcohol antes (48 horas) y durante el estudio. (Para este efecto se realizará la prueba del aliento con un alcoholímetro).

11.   Tratamiento con el medicamento de estudio 30 días antes.

12.   Estar participando en otro estudio o haber participado en otro estudio sin haber transcurrido al menos el tiempo equivalente a 7 vidas medias del medicamento administrado en el estudio anterior.

13.   Un Electrocardiograma de reposo de 12 derivaciones que demuestre ausencia de hallazgos clínicamente significativos.⁽³²⁾

14.   Sujetos de sexo femenino: Los sujetos de sexo femenino que estén en el periodo de embarazo, o que no puedan o quieran utilizar un método aceptable de contracepción no hormonal por al menos 14 días antes de la primera sesión del estudio y durante toda la duración del estudio.   Dispositivos intrauterinos que liberen progesterona, métodos contraceptivos postcoitales y los reemplazos hormonales deben ser suspendidos al menos 28 días ante de la primera sesión del estudio.  Depo-Provera debe ser suspendido al menos 6 meses antes de la primera sesión del estudio

15.   Uso de medicamentos de prescripción o no prescripción, suplementos dietéticos, café, chocolate, refrescos de cola, carnes al carbón, o dieta vegetariana con menos de 4 días antes del estudio o Suplementos herbales y métodos hormonales de contracepción (incluyendo contraceptivos orales, transdérmicos, inyectables, progesterona inyectable, implantes de progestina). De las mujeres se espera que tomen las precauciones adecuadas para prevenir el embarazo y la exposición del feto a un agente potencialmente tóxico por toda la duración del estudio (de la visita de selección hasta el final del estudio).Las mujeres en edad fértil serán informadas que deberán tomar las medidas apropiadas para prevenir el embarazo durante el estudio como las siguientes:  No tener deseo de embarazarse (después de la menopausia o con histerectomía);  Dispuesta a mantener la abstinencia (no tener relaciones sexuales) desde 21 días antes del inicio del estudio hasta 28 días después del final del estudio; Estar dispuestas a usar dos métodos eficaces de control de la natalidad (condón, diafragma, capuchón cervical, la esponja vaginal, espermicidas, DIU no-hormonal, la ligadura de trompas, pareja con  vasectomía) a partir de 21 días antes del inicio del estudio hasta los 28 días después de su conclusión; Si una prueba de embarazo (en sujetos de sexo femenino) es positiva, el sujeto será inmediatamente retirado del estudio.

16.    Estará permitido el uso limitado de medicamentos de no prescripción que no afecten la seguridad del sujeto y que no afecten los resultados del estudio con base a una aprobación individual por parte del Investigador y del patrocinador.

17.   Donación de sangre aproximadamente 1 unidad (500 mL)  en un período menor a 56 días antes de la primera sesión del estudio.

18.   Historia de sensibilidad a la heparina o una trombocitopenia inducida por la heparina. 

19.   Incapacidad o la negativa de cumplir las indicaciones descritas en este protocolo.

20.    Cualquier otra condición aguda o crónica, médica o psiquiátrica, o de laboratorio que pueda incrementar el riesgo asociado con la participación  del producto a administrar o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y a juicio del Investigador  pueda comprometer la participación del sujeto en el estudio.

AUC_0-t,   AUC_{0 -∞} y C_máx

1.         Hamilton JA, Jonkers KA. Sex differences in pharmacokinetics of psychotropic medications. Part 1: Physiological basis for effect. In: Jensvold MJ, Halbreich U, Hamilton JA, editors. Psychopharmacology of women: sex, gender and hormonal considerations. 1st ed., vol 1. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1995.

2.         Juski WJ. In “The bioavailability of drug products” The APhA Bioavailability Pilot Project, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., p. 19-23, 1973.

3.         Kagaya M, Iwata N, Toda Y, Mitsui T, Nakae Y, Kondo T. Cold milk accelerates oro-cecal transit time during the luteal phase but not follicular phase in women. Nagoya J Med Sci. 1999; 62(1, 2): 57-62.

4.         Kando JC, Yonkers KA, Cole JO. Gender as a risk factor for adverse events to medications. Drugs. 1995; 50(1): 1-6.

5.         NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas.

6.         NORMA Oficial Mexicana NOM-030-SSA2-1999, Para la prevención, tratamiento y control de la hipertensión arterial.

7.         Clinical Guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. NIHPUBLICATION NO. 98-4083 SEPTEMBER 1998 NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH.

8.         A review of weight guidelines. Her Majesty the Queen in Right of Canada (2002).

9.         NORMA Oficial Mexicana NOM-174-SSA1-1998, Para el manejo integral de la obesidad.

10.       NORMA Oficial Mexicana NOM-220 -SSA1-2012, Instalación y operación de la farmacovigilancia.

11.       Guideline for Industry, Clinical Safety Data management: Definitions and standards for expedited reporting .  ICH E2A, March 1995.

12.       Ley federal de protección de datos personales en posesión de los particulares, Nueva ley DOF 05-07-2010.

13.       Code of Federal Regulations, Section 314.80. 1988.

14.       Code of Federal Regulations, Section 310.305. 1988.

15.       21 CFR 50.500  – General Requirements for Informed Consent

16.       21 CFR 50.23 – Exception From General Requirements

17.       21 CFR 50.25 – Elements of Consent

18.       21 CFR 50.27 – Documentation of Informed Consent

19.       45 CFR 46.116 – General Requirements for Informed Consent

20.       45 CFR 46.117 – Documentation of Informed Consent

21.       CFR Part 600 – Adverse Experience Reporting  Requirements for Licensed Biological Products

22.       ICH Guidelines for Good Clinical Practice (E6) section 1.28 – Informed Consent

23.       ICH Guidelines for Good Clinical Practice (E6) section 1.37 – Legally Authorized Representative

24.       ICH Guidelines for Good Clinical Practice (E6) section 4.8 – Informed Consent of Trial Subjects

25.       FDA Information Sheets – Continuing  Review After Study Approval, January 500 01

26.       FDA Information Sheets – Guide to Informed Consent, 1998 Update

27.       FDA Information Sheets – Recruiting  Study Subjects, December 1999

28.       FDA Information Sheets – Screening  Tests Prior to Study Enrollment, December 1999

29.       Limdi J.K. Hide GM. Evaluation of abnormal liver function tests. Posgraduate Medical Journal. 2003; 79 (932):307-312.

30.    Shavelle, R. M., Paculdo, D. R., Strauss, D. J. & Kush, S. J. Smoking habit and mortality: a meta-analysis. J Insur Med 40, 170–178 (2008).

31.    U.S. Department of Agriculture and U.S. Department of Health and Human Services. In: Dietary Guidelines for Americans, 2010. Chapter 3 – Foods and Food Components to Reduce. 7th Edition, Washington, DC: US Government Printing Office; 2010, p. 30–3.

32.     Nebout, T. & Darpo, B. ICH E14: a new regulatory guidance on the clinical evaluation of QT/QTc internal prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Drug information journal 39, 387–394 (2005).

33.     Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu.  Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies.  3rd Ed. 2009. Cap. 1 pp. 26-27, Cap.5 pp.128-135.

34.     Lopes N, Ruas K, Serra CHR, Porta V. Average, Population and Individual Bioequivalence: Answering Questions on Drug Interchangeability. SA Pharmaceutical Journal 2010;77(6):46–8.

35.     Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Eds. Hardman, JG y Limbird, LE, McGraw Hill. 10a ed. 2001. Cap. 31, pp. 893-841.

36.     Keilani T, Schlueter W, Batlle D. Selected aspects of ACE inhibitor therapy for patients with renal disease: impact on proteinuria, lipids and potassium. J. Clin. Pharmacol. 1995; 35: 87-97.

37.     Macfadyen RJ, Meredith PA, Eliot HL. Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetics-pharmacodinamics relationship. Clin. Pharmacokinetic. 1993; 25: 274-282.

38.     Macdonald NJ, et al. The effects of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of single oral doses of benazepril and enalapril.  Br J Clin Pharmac. 1993;36_205-209.

39.     Hockings N, Ajayi  A, Reid J.  Age and the pharmacokinetics of angiotensin converting enzymes inhibitors enalapril and enalaprilat.  Br J clin Pharmac. 1986;21:341-348.

40.     Kelly JG, et al. Pharmacokinetics of enalapril in normal subjects and patients with renal impairtment.  Br J Clin Pharmac. 1986; 21:63-69.

41.     Marzo A, Balant LP.  An updates reappraisal addresed to applications of interchangeable multi-source pharmaceutical products. Arzneimittelforschung 1995;45(1)2:109-15.

El tamaño de la muestra empleado para este estudio permitió la determinación confiable de los parámetros farmacocinéticos Cmáx, AUC_{0 ®t}y AUC_{0 ®∞}y su variación. El tamaño de la muestra cumplió con los requerimientos respecto del error de tipo I (α), error tipo II (β) y una diferencia mínima a detectar, con relación a la biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia. La potencia estadística para Cmáx AUC_{0 ®t}y AUC_{0 ®∞}, fue superior a 0.8 con un valor  α igual o menor a 0.05.

En los resultados que se presentan en la tabla 7 se puede observar que los intervalos  obtenidos  para  los  parámetros farmacocinéticos Cmáx , AUC_{0 ®t}y AUC_{0 ®∞},  se encuentran dentro de los límites de confianza establecidos de 80 – 125 % con la transformación logarítmica.

Dado que los parámetros farmacocinéticos: Concentración plasmática máxima, área bajo la curva de cero a 10.0 horas y área bajo la curva de cero a infinito, están directamente relacionados con la cantidad y la velocidad de absorción, se puede concluir que el medicamento de prueba Olavac tabletas de 10 mg, cumple con los criterios establecidos y es

BIOEQUIVALENTE

con el producto de referencia Renitec^®tabletas de 10 mg.