Autorización Protocolo con 173300410B0067 Fecha: 24 de abril de 2017

1. La participación de los sujetos será de manera voluntaria de acuerdo con los lineamientos propuestos en la Ley General de Salud y se obtendrá su consentimiento informado de acuerdo a la ley antes señalada. Asimismo, se mantendrán las normas marcadas por la Declaración de Helsinki, la normativa vigente  de Brasil y las Buenas Prácticas Clínicas.
2. Se incluirán solamente voluntarios sanos hombres y mujeres entre 18 y 55 años de edad.
3. El índice de masa corporal de los sujetos deberá estar entre 18.0-27.0 kg/m² según Quetelet.
4. Las mujeres en edad fértil deberán contar con un método de planificación familiar (incluidos métodos de barrera, dispositivo intrauterino no hormonal u obstrucción tubarica bilateral) o bien practicar la abstinencia como estilo de vida duarnte el desarrollo del estudio clínico.
5. Los voluntarios deberán ser sanos, criterio determinado por los resultados de una historia clínica completa realizada por los médicos del sitio de Investigación Clínica y los estudios de laboratorio y gabinete realizados en un Laboratorio Clínico certificado.
6. Los límites de variación permitidos dentro de la normalidad en la visita de selección serán: tensión arterial (sentado) de 90 a 130 mm Hg la sistólica y de 60 a 89 mm Hg la diastólica, frecuencia cardiaca entre 50 y 100 latidos por minuto y frecuencia respiratoria entre 12 y 20 respiraciones por minuto de acuerdo a PNO vigente con código CLI-DES-008 “Medición de Signos Vitales”. Los signos vitales se tomarán después de 5 minutos de reposo en posición sedente.
7. Los exámenes de laboratorio y gabinete que se efectuarán para la inclusión de los sujetos al estudio serán:
   1. Biometría hemática completa con cuenta diferencial: leucocitos, eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media, concentración media de hemoglobina corpuscular, ancho de distribución de eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinfilos, basófilos.
   2. Química sanguínea de 27 elementos: glucosa, urea, BUN, creatinina, relación BUN/creatinina, ácido úrico, colesterol, colesterol HDL, triglicéridos, colesterol LDL, colesterol no-HDL, índice aterogénico, proteínas totales, albúmina, globulinas, relación A/G, bilirrubina total, bilirrubina directa, bilirrubina indirecta, AST, ALT, fosfatasa alcalina total, gammaglutamiltranspeptidasa, LDH, hierro, calcio, sodio, potasio y cloro.
   3. Examen general de orina. Examen físico (color, aspecto, densidad); examen químico (pH, leucocitos, nitritos, proteínas, glucosa, cetonas, bilirrubina, urobilinógeno, hemoglobina); examen microscópico (leucocitos, eritrocitos, eritrocitos dismórficos, cilindros, cristales, células pavimentosas, células tubulares renales, redes mucoides, bacterias y levaduras).
   4. Prueba de hepatitis B y C: antígeno de superficie de VHB/anticuerpo antígeno de superficie de hepatitis B en suero y Anticuerpo anti-VHC.
   5. Prueba de VIH: Anticuerpos anti-HIV 1 y 2.
   6. Prueba VDRL.
   7. Prueba de abuso de drogas en orina en la visita de selección y día 0 (día previo a la administración del medicamento).
   8. Prueba de detección de alcohol en aliento el día 0 (día previo a la administración del medicamento).
   9. Prueba de embarazo en suero (HGC_β) en la visita de selección y evaluación final, así como, prueba de embarazo en orina (cualitativa) aproximadamente 12 horas antes de la administración del medicamento.
   10. Electrocardiograma de 12 derivaciones (vigencia no mayor a 3 meses).

1. Voluntarios con antecedentes de padecimientos cardiovasculares ( insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, hipertensión arterial), neurológicos (epilepsia, convulsiones no controladas, enfermedad vascular cerebral), renales (depuración de creatinina <30 mL/min), hepáticos (insuficiencia hepática grave, enfermedad hepática activa o aumento de las trasaminasas que supere tres veces el limite superior normal), pulmonares, musculares, metabólicos (deshidratación, hipovolemia, hiperlipidemia, diabetes mellitus), gastrointestinales (enfermedad inflamatoria intestinal) incluyendo estreñimiento, endocrinos, hematopoyéticos o cualquier tipo de anemia, enfermedad mental u otras anormalidades orgánicas. Así como aquellos que hayan tenido un traumatismo muscular dentro de los 21 días previos al estudio.
2. Voluntarios que requieran de cualquier medicamento durante el curso del estudio aparte del medicamento que está siendo estudiado.
3. Voluntarios con antecedentes de dispepsia, gastritis, esofagitis, úlcera duodenal o gástrica, perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa o recidivante.
4. Uso actual o reciente (14 días previos) de inhibidores de la MAO.
5. Uso actual de acetilsalicílico, otros AINEs, pentoxifilina y probenecid.
6. Voluntarios con antecedentes de hipersensibilidad a la aspirina y otros AINES.
7. Antecedente de cirugía mayor (cirugía de cráneo, tórax, abdomen o cirugías extensas de extremidades con uso de anestesia general o regional y/o asistencia respiratoria) en los 3 meses previos.
8. Voluntarios con antecedentes de asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria y reacciones de tipo alérgico asociadas con fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
9. Voluntarios que hayan estado expuestos a medicamentos conocidos como inductores o inhibidores enzimáticos hepáticos o que hayan tomado medicamentos potencialmente tóxicos dentro de los 30 días previos al inicio del estudio.
10. Voluntarios que hayan recibido cualquier medicamento, incluyendo vitaminas (con o sin prescripción médica) o remedios a base de hierbas 30 días (o 7 vidas medias) previos al inicio del estudio.
11. Depuración de creatinina estimada de <80 mL/min con base en la ecuación de Cockcroft-Gault (para el caso de las participantes del sexo femenino, multiplicar el resultado por 0.85):

CLcr=(140-edad[año])(peso corporal [kg])

(72)(creatinina en suero[mg/dL)

                       Un participante con una depuración de creatinina estimada de hasta 10% menor que 80               mL/min podrá ser aleatorizada a criterio del Investigador Principal.

1. Voluntarios que hayan sido hospitalizados por cualquier problema durante los seis meses previos al inicio del estudio.
2. Sujetos que hayan recibido fármacos en investigación dentro de los 180 días (6 meses) previos al estudio.
3. Sujetos alérgicos a los medicamentos de estudio (tramadol u otros opiaceos/ketorolaco) o cualquier medicamento,alimento o substancia.
4. Sujetos que hayan ingerido alcohol y/o bebidas carbonatadas y/o que contengan xantinas (café, té, cocoa, chocolate, mate, refrescos de cola) o que hayan ingerido alimentos asados al carbón  o jugo de toronja o naranja dentro de las 12 horas previas al inicio del periodo de hospitalización, o sujetos que hayan fumado tabaco dentro de las 12 horas previas al inicio del estudio.
5. Sujetos que hayan donado o perdido 450 mL o más de sangre dentro de los 60 días previos al inicio del estudio.
6. Sujetos con antecedentes de abuso y dependencia de alcohol o sustancias psicoactivas dentro de los 2 años previos.
7. Voluntarios que requieran dieta especial por cualquier causa, por ejemplo vegetariana.
8. Incapacidad de cualquier tipo que imposibilite al voluntario para entender la naturaleza, objetivo y posibles consecuencias del estudio.
9. Evidencia de actitud no cooperadora (falta de apego a las indicaciones y requerimientos del personal médico y de enfermería) durante el proceso de selección para el estudio.
10. Voluntarios con prueba de abuso de drogas, embarazo y/o detección de alcohol positivas.
11. Voluntarias en periodo de lactancia.
12. Voluntarias bajo tratamientos con hormonales por cualquier via.
13. Voluntarios que no se encuentren dados de alta en la página de COFEPRIS
14. Relación de subordinación entre sujetos de investigación e investigadores.
15. Empleados del Patrocinador y/o de IFaB.

ABC_0-t y C_max de tramadol, o-desmetiltramadol y ketorolaco

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2003). Guia para elaboração de protocolo de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. Resolução-RE Nº 894, de 29 de maio de 2003. DOU DE 02/06/2003. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/legislacao/?inheritRedirect=true#/visualizar/27332.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2003). Guia Para Elaboração De Relatório Técnico De Estudo De Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência. Resolução-Re Nº 895, De 29 De Maio De 2003 Dou De 02/06/2003. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/legislacao/?inheritRedirect=true#/visualizar/27332.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2003). Guia para planejamento e realização da etapa estatística de estudos de biodisponiblidad e relativa/bioequivalência, Resolução - RE N° 898, de 29 de maio de 2003. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/.../3122249b-48cb-47aa-be78-76f3129a62ba.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2006). Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos, Resolução - RE N° 1170, de 19 de abril de 2006. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/legislacao#/visualizar/27882.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2010). Guia para Registro de Novas Associações em Dose Fixa. 1ª Edição. Brasília – DF. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/351410/Guia+para+Registro+de+Novas+Associa%C3%A7%C3%B5es+em+Dose+Fixa/124ba3de-97e0-47e3-b5ed-b77ec06f82d1

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2012). Dispõe sobre os requisitos mínimos para a validação de métodos bioanalíticos empregados em estudos com fins de registro e pós-registro de medicamentos. Resolução - RDC Nº 27, de 17/05/2012. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/documents/33880/2568070/rdc0027_17_05_2012.pdf/c6edeb56-200d-4482-8a19-99fa11c33fd3.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2014). Esclarecimentos sobre estudos de biodisponibilidade relativa para demonstração de interação farmacocinética para fins de registro de Associações em Dose Fixa. Nota técnica 06/2014. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/2594524/Nota+t%C3%A9cnica+Ceter+n%C2%BA+06+de+2014/18777556-b02d-4125-b898-0916e4d4c055.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. (2015). Novo formato de relatório estatístico e planilha de dados com especificações técnicas que deverão constar nos estudos de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência. Nota técnica 04/2015. Recuperado de http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/2594524/Nota+t%C3%A9cnica+Ceter+04+de+2015/0b30525c-db52-45cd-b730-317efcffb3d4.

Ardakani Y.H. & Rouini M.R. (2007). Pharmacokinetics of Tramadol and its Three Main Metabolites in Healthy Male and Female Volunteers. Biopharm. Drug. Dispos. 28, 527–534.

Batlouni M. (2010). Antiinflamatorios no esteroides: Efectos cardiovasculares, cerebrovasculares y renales. Arq Bras Cardiol. 94 (4), 538-546.

Center for Drug Evaluation and Research, CEDER. (1997). Application Number: 74-754. Bioequivalence review. Ketorolac 10 mg. Sponsor: Lemmon Company. Approbal Date: 5/16/1997. Recuperado de http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/74754_Ketorolac.cfm.

De Backer B., Renardy F., Denooz R. & Charlier C. (2010). Quantification in postmortem blood and identification in urine of tramadol and its two main metabolites in two cases of lethal tramadol intoxication. Journal of Analytical Toxicology. 34, 599-604.

Diccionario de Especialidades Farmacéuticas PLM. Tradol® Grünenthal. Versión electrónica consultada el 15-12-2016. Disponible en: http://www.medicamentosplm.com/Home/Busqueda.

Drugbank. Ketorolac [Internet]. Consultado el 23-11-2016. Disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00465

Drugbank. Tramadol [Internet]. Base de datos. Consultado el 17-11-2016. Disponible en: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00193.

Drugs. Ketorolac [Internet]. Consultado el 23-11-2016. Disponible en: https://www.drugs.com/pro/ketorolac.html

Drugs. Tramadol [Internet]. Consultado el 17-10-2016. Disponible en: https://www.drugs.com/pro/tramadol-capsules.html

Food and Drug Administration, FDA. (1996). Guidance for Industry: E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guidance. Recuperado de www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm073122.pdf

Food and Drug Administration, FDA (2001). Guidance for Industry: Statistical approaches to establishing bioequivalence. Recuperado de http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070244.pdf.

Food and Drug Administration, FDA. (2003). Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Product, General Considerations. Recuperado de www.fda.gov/ohrms/.../3995B1_07_GFI-BioAvail-BioEquiv.pdf

Gong L., Stamer U.M., Tzvetkov M.V., Altman R.B. & Klein T.E. (2014). PharmGKB summary: tramadol pathway. Pharmacogenet Genomics. 24(7), 374-380.

Grond S. & Sablotzki A. (2004). Clinical Pharmacology of Tramadol. Clin Pharmacokinet; 43 (13), 879-923.

Julious S.A. (2006). Sample Size for Clinical Trials. Florida, USA. CRC Press.

Katzung B.G., Masters S.B. & Trevor A.J. (2014). Farmacología Básica y Clínica. México D.F. McGrawHill Lange.

Keskinbora K. & Aydinli I. (2006). Atipik opioid analjezik: Tramadol. Ağri. 18(1), 5-19.

Khosrojerdi H., Talesh G.A., Danaei G.H., Saremi S.S., Adab A. & Afshari R. (2015). Tramadol half life is dose dependent in overdose. J Pharma Scien. 23(22), 1-3.

Lacy C., Armstrong L., Goldman M. & Lance L. (2009). Drug information handbook.18ª ed. (pp. 841-844, 1497-1499). North America. Editorial Lexi-comp. 

Leppert W. (2009). Tramadol as an analgesic for mild to moderate cancer pain. Pharmacolo Reports. 61, 978-992.

Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA. (2006). Public Assessment Report. Tramadol 50 mg Capsules. PL 17907/0110. Recuperado de www.mhra.gov.uk/home/groups/par/.../con2025320.pdf.

Micromedex® Base de datos en internet. Ketorolac. Truven Health Analytics ©2012-2016. Consultado el 23-11-2016. Disponible en:http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/9B63E0/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/F68358/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=ketorolac&UserSearchTerm=ketorolac&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL#

Micromedex® Base de datos en internet.Tramadol. Truven Health Analytics ©2012-2016. Consultado el 17-11-2016. Disponible en:http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/110736/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/8094F3/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=tramadol&UserSearchTerm=tramadol&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL#

PLM. Tradol [Internet]. Consultado el 17-11-2016. Disponible en: http://www.medicamentosplm.com/home/productos/tradol_capsulas/67/101/10154/14.

Secretaría de Salud. NOM-012-SSA3-2012. Norma Oficial Mexicana, Que establece los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para la salud en seres humanos. DOF: 04/01/2013. Recuperado de http://dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5284148&fecha=04/01/2013.

Secretaría de Salud. NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad. DOF 20/09/2013. Recuperado de http://www.dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5314833&fecha=20/09/2013.

Secretaría de Salud. NORMA Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la Farmacovigilancia. Recuperado de www.cofepris.gob.mx/AZ/Documents/Farmacovigilancia/NOM220SSA12012.pdf.

Roche Laboratories Inc. (2005). TORADOL® oral (ketorolac tromethamine tablets). Monografía del producto.

World Health Organization, Expert Committee on Drug Dependence. Thirty‐sixth Meeting. (2014). Tramadol. Update Review Report. Agenda item 6.1.  Recuperado de https://www.unodc.org/documents/commissions/CND/Mandate_and_Functions/Report_

36th_WHO_ECDD.pdf.

Considerando una estadística comparativa con intervalos de confianza al 90% de 80-125%, sobre los parámetros farmacocinéticos principales, se determinó que no existe interacción farmacocinética entre tramadol y ketorolaco al ser administrados de forma conjunta. Por lo tanto pueden ser considerado el administrar ambas en una combinación fija, debiendo dar resultados de eficacia y seguridad semejantes a los presentados al administrarse por separado